曹老板在返回邺城的路上心情一路跌宕起伏，孙权乞降的态度令曹老板很满意，想着这次回到邺城后自己出行就能使用天子的旌旗，而且出入的时候也可以在路边设置侍卫警戒了，到时后自己出行的牌面就会更进一层，越来越接近天子了，曹老板就内心欢畅恨不得马上飞回到邺城。
这时有人来禀报，说是军队中出现陆续有士兵得病。期初曹操并没有没在意，毕竟在潮湿阴冷的江淮地区，打了一场大战，厮杀加劳累士兵有几个人得病，也不是什么大不了事。可是事情没有向曹操想象的那样，军中生病的人越来越多，并且开始出现死人了。
王粲字仲宣，建安七子之一，被称为建安七子之冠冕，和曹植并称“曹王”。这次跟随曹操南征孙权，不了王粲因感染疫病死在半途之中。同时“司马八达”之一司马朗也病死在军中。就这样本来凯旋而归的曹军，被悲伤笼罩着，曹操心情低落的回到了邺城。
但是曹操不知道，这只是个开始，疾病被他带回了中原，一场大瘟疫正在散播开来。而建安七子除了阮瑀外，其他六人都直接或间接的都死于曹操之手。曹丕和曹植兄弟和王粲的交情都很好，曹丕亲率众文士为王粲送葬，送葬途中曹丕对王粲的这些好友们说：“王粲生前，最爱听驴叫，我们一起学次驴叫，为他送行吧！”葬礼之后，曹植又作《王仲宣诔》。不过众人没有想到的是其他四子也因此感染了瘟疫，相继病逝。
四月，汉献帝下诏，为曹操设了天子旌旗，出入依天子礼称警跸。曹老板的终于得到了自己想要牌面，可是怎么也高兴不起来。这场大瘟疫来势汹汹，向这大江南北散播开来，曹植写了一篇《说疫气》描述了当时的惨状，家家有僵尸之痛，室室有号泣之哀。 或阖门而殪，或覆族而丧。曹操这里哀鸿遍野，但是孙权哪里也不好受，凌统病死，鲁肃也病死了。
反观蜀中因为相对闭塞没有受到影响，在得到大江南北瘟疫蔓延的消息后，刘备下令成都太学医学院和江陵新东方的医学生们，由华佗和张仲景带领，奔赴荆州三郡防治瘟疫。瘟疫的起因除了东汉末年连年战乱死人无数之外，另一个原因就是那个时候医疗条件十分落后，人们只能靠着一些认知还不全面的草药来挺过疫情。加上东汉时期的医生地位十分低下，所谓山医命相卜，医之一道还在玄学纠缠不清，医生被认为是个“三流”职业，所以华佗和张仲景才非常看重刘禅的认可。
但是事情没有那么顺利，由于长期的瘟疫没有有效的治疗手段，使民间百姓都认为疫病是鬼神所为，家家户户挂符来驱赶瘟神。说到这里不得不夸下曹植，曹植虽然没有什么政治头脑，不过在看待疫病这件事上却看得十分清楚，《说疫气》后面写道：“此乃阴阳失位，寒暑错时，是故生疫。而愚民悬符厌之，亦可笑也。”想当年，大良贤师就是靠着符水起家的。
一系列的防疫措施在南郡的推行还算顺利，因为刘禅在以前在江陵就推行了卫生政策。但是武陵、零陵就遇到了阻力，听到回报后，刘禅请刘备给郡守下了命令强行推行。武陵、零陵的百姓只得不情愿的执行，粪便分离，不喝生水，下葬的人用石灰铺盖等政策。直到一江之隔其他三郡因为灾情严重，不得不过江来求取经验的时候，百姓才发现郡守的决策是多么的正确。一时间荆州六郡都对刘备民心所向，分割出去的三郡开始怀念刘备治下的时候。